Професорът по неврология на Дюк Алън РоузПрез цялата си кариера професорът по неврология от университета Дюк Алън Роуз оспорва това, което от десетилетия е преобладаващата ортодоксия в изследванията на Алцхаймер: а именно „амилоидната хипотеза“, която предполага, че протеин, наречен бета-амилоид, задръства мозъка, убива неврони и причинява деменцията, свързана с болестта на Алцхаймер. Но „бета-амилоидът е резултат [от Алцхаймер], а не причина“, казва той.
В продължение на повече от 20 години Роуз, на 72 години, преследва предчувствието, че деменцията при пациенти с Алцхаймер произтича от неспособност на мозъка да метаболизира източници на енергия, като глюкоза и кислород. Спусъкът, твърди той, са вариациите в два гена - ApoE и TOMM40 - които в крайна сметка възпрепятстват митохондриите да доставят енергия на невроните, което ги кара да умрат. Нарастващата част от публикуваната литература подкрепя теорията му, казва Роуз, но като цяло той „е бил напълно игнориран“ от областта.
Заядлив и бодлив, когато го пресичат, но не му липсва чувство за хумор (той кръщава стартъпите си на червени вина), Роуз се е преместил от академичните среди в индустрията и обратно, оцелял е, финансирайки суши, и дори е наложил собствените си пари, за да установи своя щанд -теория за това, което той нарече „амилоиден култ“.
„През всичките тези години позицията на Алън беше много категорично против [фокуса върху] амилоида“, казва Дмитрий Голдгабер, експерт по Алцхаймер в университета Стони Брук в Ню Йорк, който познава Роуз от 1986 г. „Моята позиция беше, че ние всъщност не знам колко важен е амилоидът“, добавя той.
Нарастването на амилоида в областта датира от 1970 г., когато Националните здравни институти (NIH) сформират Национален институт по стареене (NIA). Болестта на Алцхаймер беше основна изследователска област и ключово наблюдение, което излезе от проучвания, подкрепени от NIA, беше, че пациентите с Алцхаймер са имали натрупване на анормални бета-амилоидни протеини, както и друг протеин, наречен тау, които заедно образуват плаки и възли, които изглеждат да бъде токсичен за невроните.
А семенна хартия от Джордж Гленър през 1984 г., описвайки структурата на бета-амилоида, заинтересува молекулярните биолози и генетици в тази област. „Тук започна [съвременната] история с амилоида“, спомня си Завен Хачатурян, който е известен като „бащата на изследването на Алцхаймер“ в Съединените щати, тъй като ръководеше работата в тази област в NIA (той отбелязва, че учените за първи път са наблюдавали амилоидни плаки под микроскоп през 1906 г.). „Това беше полезно от гледна точка на разработването на програма, защото даде привлекателна и публикуваема област на изследване.“
По времето, когато излезе докладът на Гленър, учените вече знаеха, че има два вида Алцхаймер: рядка форма с ранно начало, която се среща при хора преди 65-годишна възраст, и версия с късно начало, която представлява 90 процента от всички пациенти с Алцхаймер. Въпреки че различните форми на болестта на Алцхаймер могат да проявяват различни симптоми, нивата на бета-амилоид могат да бъдат повишени и при двата вида. (Колко ранното начало на Алцхаймер е сходно с късното начало на болестта остава въпрос на продължаващ дебат.)
Бета-амилоидът е резултат от болестта на Алцхаймер, а не причина.
До края на 80-те години изследователите напредват в откриването на генетичните основи на формата с ранно начало. Първо, Goldgaber на Stony Brook идентифицирани местоположението на ген, наречен АРР, който произвежда протеин, който, когато се разгражда от ензими на по-малки фрагменти, става бета-амилоид. Тогава откритие в началото на 90-те установиха, че мутация в АРР причинява по-голямо натрупване на бета-амилоид. Сега се приема теорията, че човек, който наследи определени мутации в APP, вероятно ще получи ранна форма на Алцхаймер.
Приблизително по същото време, когато беше открита мутацията на APP, екип, ръководен от Roses в Duke, изненада полето с друга находка относно ген, наречен АроЕ, който участва в транспорта на холестерола: Наследяването на определена версия или алел на гена, наречен АроЕ4, изглежда увеличава риска от късно начало на Алцхаймер, като засяга възрастта, на която човек развива болестта.
Например, човек с едно копие на алела може да изпита симптоми на по-ранна възраст, отколкото ако изобщо не е имал копие, а някой с две копия може да покаже признаци по-рано от някой с едно копие на алела. Повече от 25 процента от кавказкото население носи едно копие на ApoE4, а два процента носят две копия, според NIH , въпреки че носенето на алела не гарантира, че някой ще получи Алцхаймер.
Вариантът на ApoE4 „е без съмнение, сега и вероятно завинаги, най-мощният и важен генетичен фактор при късното начало на болестта на Алцхаймер“, според Самуел Ганди, асоцииран директор на Изследователския център за болестта на Алцхаймер на планината Синай в Ню Йорк. Но Ганди, известен в областта като експерт по амилоиди, също така посочва, че сред важните ефекти на ApoE4 е, че изглежда насърчава натрупването на бета-амилоид. „Предполагам, че Алън би казал [това е] „вярно, но маловажно““, пише той в имейл.
Въпреки че влиянието на ApoE4 сега се приема, когато Роуз публикува откритията си през 1993 г., научната общност се съмняваше, че ген, участващ в транспорта на холестерола, също ще участва в болестта на Алцхаймер. Някои изследователски групи имаха проблеми с възпроизвеждането на откритията му. Други характеризират работата на Роуз като „радикална“ и „дестабилизираща“ за стартиращи биотехнологични компании, които разработват лекарства, базирани на амилоидната хипотеза.
Хачатурян казва, че е направил „съзнателно усилие“ да създаде балансирана програма в NIA, която подкрепя различни гледни точки, като тази на Роузес, когото той нарича „маверик“. Но амилоидната хипотеза привлече най-голямо внимание, както и финансиране. „Групите за преглед в рамките на NIH или [медицинските] списания се убедиха, че [протеините като] амилоид и тау са основната част от историята и всичко останало, което дойде, беше дискредитирано“, казва Хачатурян. „И така, започна процес на създаване на научна ортодоксия, която засенчва възможността да има други фактори, които са били включени.“
Розес казва, че е спрял да получава финансиране през 1997 г. за изследванията си в Duke поради позицията си срещу амилоида и е бил принуден да поеме работа в индустрията с GlaxoWellcome (сега GlaxoSmithKline). В продължение на десетилетие там той продължава да изследва ролята на ApoE4 при болестта на Алцхаймер и да тества своята алтернатива на амилоидната хипотеза. В крайна сметка Роуз се завърна при Дюк през 2007 г. и две години по-късно стартира стартъпа Zinfandel Pharmaceuticals, за да премести изследванията си в по-големи изпитания с фармацевтичен партньор.
След десетилетия на решаване на пъзела на Алцхаймер, всеобхватното обяснение на Роуз за причините за късната форма на болестта се отнася до ефекта, който генните варианти, като ApoE4, имат върху митохондриите – „двигателите“, които използват кислород и глюкоза за захранва клетките с енергия.
Митохондриите са критични за нормалното функциониране на невроните, които се нуждаят от енергия, за да комуникират помежду си. Но за разлика от други клетки в тялото, невроните не могат да се възпроизвеждат. Следователно, когато митохондриалните двигатели се забавят - както става с възрастта - те лишават невроните от жизненоважно гориво. Тъй като енергийно гладните неврони умират без нищо, което да ги замени, когнитивните функции на мозъка също се влошават.
Амилоидното вероизповедание е задължително и изследователите смятат, че трябва да отдадат почит, за да може тяхната статия да бъде прегледана или приета. Това е жалко.
Необходим за нормалната митохондриална функция е ген, наречен TOMM40. През 2009 г. екипът на Роуз докладвани че различните дължини на генетична вариация в TOMM40, в съчетание с вариациите в гена ApoE - разположен в съседство на същата хромозома - прекъсват митохондриалната функция в невроните. В проучвания, проведени до момента, екипът на Roses показа, че чрез тестване на пациенти за вариации в TOMM40 и ApoE, те могат да идентифицират онези, които имат влошена митохондриална функция и следователно са изложени на най-висок риск от загуба на памет и мисловни умения поради Алцхаймер преди 80-годишна възраст .
Участието на TOMM40 също може да помогне да се обясни наличието на бета-амилоид при пациенти с късно начало на Алцхаймер, според Роуз. Генът прави протеин, който пренася агрегати от други протеини в митохондриите - и един от тези протеини е предшественикът на бета-амилоид. „Амилоидната плака не е чиста“, казва Розес.
Въз основа на това кумулативно изследване екипът на Роуз е разработил алгоритъм, който според него може да предвиди дали здрав индивид на възраст между 65 и 83 години е изложен на повишен риск от развитие на когнитивен спад поради болестта на Алцхаймер в рамките на пет години. The алгоритъм фактори във възрастта на човек и генетичните вариации в ApoE и TOMM40.
Още, някои изследователи опитвайки се да повторят работата на Roses, не успяха да намерят връзка между TOMM40 и възрастта на началото на Алцхаймер. Роузес възрази, че тези групи не извършват правилно неговите изследвания и че работата включва сложни диагностични методи. „Тъй като TOMM40 [изследванията] не са толкова лесни за възпроизвеждане, както ApoE4 [изследванията] бяха“, казва Розес, „първото нещо, което казват отново, е, че данните са грешни.“ Хачатурян също посочва ключови методологични разлики между изследванията на други групи и тези на Роуз, които доведоха до различни констатации. „Те не са използвали същите аналитични методи като Roses“, казва той.
Когато някои учени поставят под въпрос откритията му, теорията на Розес обаче набира популярност сред другите. Например Ръсел Свердлоу, директор на Центъра по болестта на Алцхаймер към университета в Канзас, публикува хартия озаглавена „Хипотезата за митохондриалната каскада на болестта на Алцхаймер“, в която той признава, че докато ролята на митохондриите при късното начало на болестта на Алцхаймер е „противоречива“, тя намира поддръжници с натрупването на повече доказателства.
Swerdlow е в ранните етапи на възпроизвеждане на работата TOMM40 на Roses и е видял подобни тенденции при малка група пациенти. Има и други групи, които са успели да намерят връзка между TOMM40 и възрастта на поява на Алцхаймер, според Роуз.
Но най-големият тест на алгоритъма на Roses е 5800 субекта, петгодишен, двойно-сляп, рандомизиран, плацебо-контролиран пробен период в момента е в ход чрез сътрудничество между неговия стартъп Zinfandel Pharmaceuticals и японската фармацевтична фирма Takeda Pharmaceutical. Ако проучването покаже, че алгоритъмът прави това, за което е предназначен, констатациите могат да дадат на областта това, което отчаяно й липсва: начин да се предвиди дали човек е изложен на риск от развитие на когнитивни проблеми от болестта на Алцхаймер с късно начало.
За участниците, за които алгоритъмът смята, че са изложени на висок риск, изследователите също тестват дали много ниска доза от лекарство, наречено пиоглитазон, може да забави появата на увреждания на паметта и мисленето. Ако днес беше налично лекарство, което предотвратява деменцията с пет години, то би намалило разходите за грижи за пациентите с 50 милиарда долара до 2020 г., Асоциацията на Алцхаймер оценки . Проучвания върху гризачи и хора вече показаха, че ниските дози пиоглитазон подобряват функцията на митохондриите и им позволяват да метаболизират по-добре енергийните източници.
„В момент, когато хората са на път да страдат от митохондриална недостатъчност в мозъка си, целта на изследването [с Takeda] е да се удвои броят на митохондриите и да се увеличи способността им да метаболизират глюкоза и кислород“, казва Роуз.
Амилоидната хипотеза, междувременно, губи малко пара. Например, точната роля на бета-амилоида при хора със или без Алцхаймер все още не е добре разбрана, въпреки десетилетия изследвания. А някои хора с амилоидни плаки не страдат от когнитивни увреждания или Алцхаймер, което означава, че наличието или отсъствието на амилоид не е достатъчно, за да се определи дали някой има заболяването. (FDA понастоящем препоръчва на лекарите да използват инструменти за изображения, които могат да забележат амилоид, като същевременно прилагат набор от други тестове при скрининг за Алцхаймер.)
Освен това редица опити, насочени към разработване на лекарства, които насочват и изхвърлят бета-амилоида, не успяха да подобрят когнитивните способности на пациентите, въпреки че производителят на лекарства Biogen наскоро постигна известен успех. Миналия месец компанията представени данни от малко проучване, което показва, че експериментално лекарство не само намалява амилоидната плака при пациенти с лека болест на Алцхаймер с късно начало, но също така забавя умствения им упадък. Ганди от Центъра за изследване на болестта на Алцхаймер в планината Синай посочва изследването като един от „основните аргументи в полза на амилоидната хипотеза“ досега.
Повечето от научните статии за Алцхаймер също продължават да признават амилоид, според Хачатурян, който е главен редактор на списанието Алцхаймер и деменция . „Това стана част от традицията в областта“, казва той. „Кредото на амилоидите е задължително и изследователите смятат, че трябва да отдадат почит, за да бъдат прегледани или приети техните доклади. Това е жалко.' От своя страна Хачатурян запазва окончателното решение относно хипотезата за амилоида, докато не приключат още опити за лекарства.
Що се отнася до Розите, молекулярният биолог Джеймс Уотсън (с слава на двойната спирала на ДНК) предложи една перспектива в своята книга ДНК: Тайната на живота : „Нищо… не доставя на Роуз повече удоволствие от възможността да докаже на всички останали, че грешат.“ В опитите си за своя новаторски подход към главоблъсканицата на Алцхаймер, Роуз се чувства удобно да стои сам. „Науката не е мнение на тълпата. Науката е това, което казват данните“, казва той. „За съжаление, 90 процента от областта на изследването на Алцхаймер се интересуват само от един вид данни.“