Следва извадка от Generic: Разграждането на съвременната медицина , от Джереми А. Грийн
Изправен пред широк рафт от почти идентични лекарства за алергия, как да разберете кое да изберете? Може би избирате най-евтиния, като си мислите, че ако всички са еднакви, защо да плащате повече? И все пак в задната част на главата ви остава загриженост, че закупуването на лекарство с намалени цени ще ви изложи на неописуеми рискове. Или може би избирате най-скъпото, мислейки си, защо да рискувам със здравето си? Но тази покупка също идва с натрапчивото безпокойство, че просто сте освободени. Генеричното лекарство провокира парадокса на сходството: ние вярваме, но не вярваме, че подобни неща са еднакви. Ние вярваме и въпреки това не вярваме, че подобни неща са различни. И не сме сигурни кои форми на доказателство трябва да ни убедят в тяхната заменимост.
Когато генеричните лекарства бяха широко представени на американската общественост в изслушванията на сенатор Гейлорд Нелсън относно конкурентните проблеми на лекарствената индустрия в края на 60-те години на миналия век, тяхната взаимозаменяемост с маркови лекарства беше приета въз основа на химическа идентичност. Ако таблетка от антибиотика Chloromycetin на Parke-Davis се стрие в хаванче и се подложи на масспектроскопия заедно с подобна таблетка от генеричен хлорамфеникол и се установи, че и двете съдържат 250 mg от активното съединение, трябва ли тези две таблетки да не могат да бъдат напълно заменими като терапевтици?
Но химията не е единствената релевантна наука за сходството. Две хапчета с еднакво количество от една и съща активна терапевтична съставка могат да предизвикат различни ефекти върху човешкото тяло, ако се разтварят по различно време в стомаха, ако техните активни принципи се появяват с различна скорост в кръвния поток или ако техните свързващи вещества, пълнители, багрила , и шеллачните покрития влияят по различни начини на тяхното действие в човешкото тяло. Едно лекарство не може да се сведе до молекула. Дори най-простата таблетка трябва да се разбира като сложна технология за доставяне на молекулярен агент от външния свят до серия от вътрешни места на тялото, необходими за фармакологично действие.
През втората половина на двадесети век химическите твърдения за еквивалентност на лекарствата бяха усложнени от множество други научни демонстрации на различия от различни дисциплини като физиология, епидемиология, икономика и маркетингови науки. Появиха се изцяло нови области на изследване, за да се документират разликите между маркови и генерични лекарства, и тези области взеха напълно различни обекти на изследване, за да демонстрират сходството: физиологията на абсорбцията, молекулярната биология на рецепторите за лекарства на клетъчната повърхност, управленските науки за осигуряване на качеството. Тези нови науки за различието могат също да бъдат обърнати, за да образуват науки за подобието: набор от правила, закони, анализи и показатели, използвани за доказване кога два обекта са достатъчно сходни, за да могат да се разменят.
В едно проницателно изследване на ролята, която регулаторите играят в развитието на нови научни области, Доминик Тобел и Даниел Карпентър разказаха пътя, по който по-старите физични и химични доказателства за сходство са изместени от по-сложни протоколи за демонстриране на биологична еквивалентност или „биоеквивалентност“. ” Те посочват Закона на Hatch-Waxman от 1984 г., който включва тестване на бионаличността при здрави доброволци като част от пътя за съкратено приложение на нови лекарства на Администрацията по храните и лекарствата за одобрение на всички генерични лекарства, като доказателство за пристигането на биологични над химични режими. за доказване на сходство.
Но проблемът с генеричната еквивалентност не беше просто разрешен чрез политическо двупартийно участие, нито чрез замяна на химическо доказателство за сходство с биологично доказателство за сходство. Няколко месеца след приемането на Закона Hatch-Waxman, Медицина в обществен интерес, група, ръководена от клиничния фармаколог Луис Лазаня, подаде искане за Закона за свободата на информацията, изисквайки „по-голяма прозрачност“ за това как FDA всъщност определя биоеквивалентността на първите три генерични версии на валиума на Roche. На първата годишнина от приемането на законопроекта, носещ неговото име, сенатор Орин Хач отрече, че науката за биоеквивалентността е разрешила проблемите на разликата между марката и рода: „Никога не съм разбирал, че приемането на условията на миналия годишният законопроект по някакъв начин би попречил на тази дискусия. Някои от базираните на научни изследвания компании приеха генеричното наименование на лекарството поради необходимост, защото смятаха, че си заслужава, за да получат възстановяване на патента; но не, както направи представителят Waxman или генеричните лекарства, защото те вярват, че биоеквивалентността по стандартите на FDA винаги означава терапевтична еквивалентност. Според Хач „основната предпоставка“ на законопроекта не е ратифицирането на биоеквивалентността като златен стандарт, а по-скоро „принципа, че генеричните лекарства трябва да бъдат същите като иноватора във всички значими отношения“.
Генеричните лекарства никога не са били идентични във всички отношения с оригиналните си аналози; по-скоро, както предполага Хач, тяхната заменяемост зависи от това да са сходни по начини, които са съгласни да имат значение. Отвъд биоеквивалентността, много форми на сходство и различие все още бяха открити за състезание. Конкуриращите се доказателства за терапевтична разлика могат да включват лабораторни реагенти, измервателни везни с висока чувствителност, газова хроматография, смилане на таблетка със симулирани стомашни сокове в стъклена чаша, проверки на място на форми на таблетки на поточни линии, измервания на кръвния поток на терапевтични биомаркери или епидемиология на опита на пациентите при смяна на марката. Тази книга очертава появата на тези множество науки за терапевтично сходство като практики, които представляват много различни начини за доказване, че биомедицинските обекти са или не са еднакви.
ДА ПРАВИМ НЕЩАТА ЕДНАКВИ
Векове наред фармацевти, лекари, производители и регулатори са се обръщали към фармакопеите, за да отсъдят твърденията за терапевтично сходство и разлика. В по-ранните глави изследвахме ролята на тези компендиуми в подреждането и (общото) именуване на света на терапевтиците.
Но фармакопеята винаги е била много повече от просто книга с официални имена. Това беше технология на стандартизация. Списъците под всеки запис свързват думи с неща, описвайки протоколи за идентичност, чистота и точност, така че читателят да може да определи, че предметът, който човек държи в ръцете си, наистина е терапевтичното съединение, изисквано от рецептата.
Да вземем пример от началото на двадесети век, 1900 (8-мо) издание на Фармакопеята на Съединените щати изброява следните химически доказателства за идентичност като част от вписването си за наркотичния морфин:
При бавно нагряване до около 200° C. (392° F.) той придобива кафяв цвят, а при бързо нагряване се топи при 254° C. (489.2° F.). При запалване се изразходва бавно, без да оставя остатъци. Неговият воден разтвор показва алкална реакция спрямо червена лакмусова хартия. . . Сярната киселина, съдържаща кристал от калиев йодат, придава на морфина тъмнокафяв цвят. (Кодеинът дава мъхестозелен цвят, променящ се на кафяв, а наркотинът - вишневочервен цвят) . . . При добавяне на 4 Cc. от калиев хидроксид T.S. към 0,2 Gm морфин, трябва да се получи бистър разтвор без неразтворен остатък (липса на и разлика от различни други алкалоиди) и не трябва да се забелязва миризма на амоняк (липса на амониеви соли).
Тези доказателства за терапевтична идентичност попадат в пет основни категории: идентификация, анализ, вариация на теглото, еднородност на съдържанието и чистота. От тези пет тестовете за идентификация са класирани на първо място. Някои тестове са качествени, при които добавянето на лесно достъпни реагенти като сярна киселина и калиев йодид трябва да провокира предсказуем отговор. Други тестове, като измерванията на точките на топене или хроматографския анализ на лекарство в разтвор, са количествени. Анализите оценяват количеството лекарство, налично в проба, чрез физически или биологични средства. Тестовете за промяна на теглото измерват промените в размера и следователно в дозата от хапче до хапче.
Тестовете за еднородност на съдържанието определят приемливи граници на вариране на дозата в и между пробите от лекарства. Тестовете за чистота функционират до голяма степен за идентифициране на вещества като кодеин, амоний или „други алкалоиди“, които не трябва да присъстват в проба от морфин. През 1950 г. е добавен шести стандарт, тестът за разпадане, който измерва способността на таблетката да се разтваря в разтвор.
Стандартите на USP бяха приети като официални протоколи за доказване на идентичност, чистота и еднородност от Закона за чистите храни и лекарства от 1906 г. И все пак, въпреки че Фармакопейната конвенция на Съединените щати имаше квази-публичен статут от първоначалното си заседание през камарите на Сената на САЩ през 1820 г., той остава частна грижа на лекари, фармацевти и производители на етични лекарства. Тъй като USP беше частна, способността й да артикулира стандарти разчиташе на сътрудничество и сътрудничество между големите фармацевтични фирми, всички от които въпреки това се стремяха да разграничат собствените си продуктови линии една от друга в собствените си маркетингови стратегии.
Както беше обсъдено в глава 1, до средата на двадесети век индустрията на етичните лекарства до голяма степен продаваше версии на едни и същи стандартни статии от materia medica. Всички етични фирми се възползваха от известно минимално доверие на потребителите във фармакопейните стандарти, но стандартите се разбираха като нож с две остриета. Видното поставяне на знака на U.S.P. или Н.Ф. върху нечий продукт раздели научния маркетинг на етични лекарства от производителя на патентовани лекарства. Но в същото време отделните фирми също се стремят да разграничат собствените си вътрешни анализи и процедури за контрол на качеството като някак по-добри от стандартния минимум. Както отбелязват историците на технологиите в много други области - от производството на пушки до електротехниката - индустриалните стандарти могат да функционират, за да увеличат популярното и професионалното доверие в продуктите, като същевременно запазват за отделните производители някои специфични ноу-хау, така че те да могат да претендират за собствените си продукти все още са някак си различни в самите критерии за качество, еднаквост и идентичност, които общите стандарти трябва да установят като еднакви.
Следователно всяка таблетка или лъжица морфинови продукти на Squibb са сравними в един регистър с основните стандарти, описани във Фармакопеята на Съединените щати, но могат да се заменят само с други версии на продукта, произведени от Squibb – поне така маркетинговият отдел на Squibb би ви накарал да повярвате. Разстоянието между двата стандарта, публичен (USP) и частен (Squibb), описва добавената стойност, която лекарят, фармацевтът или потребителят биха получили от закупуването на продукт с марка Squibb. И все пак ръководителите и научният персонал на Squibb, заедно с техните колеги от конкурентни фирми като Eli Lilly, Parke-Davis и Upjohn, бяха в същото време членове на Комитета за ревизия на USP и изиграха ключова роля във формирането на публичните стандарти на USP срещу които измерваха собствените си продукти. Както в много други индустрии, същите хора, които създадоха частните стандарти, създадоха и обществените стандарти.
Архитектите на стандарти за лекарства, вградени в буфер между тези публични и частни спецификации, неясно пространство, заето от търговска тайна и ноу-хау. Например, спецификациите за дигиталис - виден кардиоактивен агент, използван широко през двадесети век - не включват биологични анализи до 1916 г., въпреки че фирми като Parke-Davis ги използват от десетилетия, за да твърдят, че техният собствен дигиталис е произведен към по-високи спецификации. Когато първият биологичен стандарт за анализ на дигиталис е публикуван във Фармакопея IX на Съединените щати (1916 г.), той препоръчва лекарството да се анализира по „метода на едночасовата жаба“, при който жаби, отровени с дигиталис, се сравняват с контролна група; подробностите за метода на жабата бяха оставени умишлено неясни. Едва през 1939 г., след обширна критика на променливостта на референтния стандарт за дигиталис от фармакопеята на Съединените щати, десет сътрудничещи лаборатории обединяват резултатите от повече от шестдесет хиляди жаби, за да установят ясен стандарт за ефективност на дигиталис. Междувременно фирми като Parke-Davis могат да продължат да твърдят, че техният продукт отговаря на по-високи стандарти.
Generic: Разграждането на съвременната медицина
КупуваВ средата на десетилетия на двадесети век пресечната точка на физиологията и фармакологията създаде нови проблеми за създателите на обществени фармакопейни стандарти. Обръщайки се към Американското общество на болничните фармацевти през август 1960 г., няколко месеца след изслушванията на Kefauver относно генеричните имена, Герхард Леви от Факултета по фармация на Университета в Бъфало се оплака, че фармацевтите притежават много ограничен набор от инструменти за оценка на приликите и разликите във фармацевтичните продукти. Леви посочи пионерската работа, извършена от изследователи от Канадските лаборатории за храни и лекарства в Отава - включително J. A. Campbell и D. G. Chapman - които започнаха в началото на 50-те години да изследват усвояването на микроелементи като рибофлавин от различни налични в търговската мрежа мултивитамини продукти на пазара и установява, че нито една от таблетките не доставя адекватна доза рибофлавин в кръвта.
Въпреки че всички продукти съдържат адекватни количества от химикала рибофлавин под формата на таблетки, най-добрите от тези таблетки доставят само 80 процента от очакваната доза в кръвния поток, докато най-лошите от тях доставят само 14 процента. Ограниченото усвояване на витамини може да има минимално значение за общественото здраве, посочи Леви, но канадските изследователи също са открили подобна променливост сред дългодействащите препарати на важното противотуберкулозно лекарство р-аминосалицилат.12 Тъй като идентичността, чистотата и дозировката на активният агент може да бъде проверен във всички продукти, проблемът с р-аминосалицилат не е бил предвиден от съществуващите стандарти за сходство. Шелаковите покрития, които производителите използват за производството на формули с удължено освобождаване, варират в широки граници в тяхното приложение и засягат времето за разпадане на капсулата в стомаха и тънките черва и следователно нейната абсорбция и цялостната клинична ефективност.
Докато Чапман и колеги проучват ситуацията допълнително, те отбелязват, че фармакопейните доказателства за еквивалентност нямат критерии за измерване как и кога тези лекарства действително се абсорбират в тялото.
Работата на Чапман и Кембъл полага основите на нова наука за „биофармацевтика“, която задава въпроса какви видове знания освен качеството, чистотата и дозировката на активната съставка може да са необходими, за да се гарантира, че две лекарства са еднакви. Смит, Клайн и Френч, например, до 1957 г. патентоваха и търгуваха със своя собствена техника за отстраняване на черупката - Spansule - която се състоеше от серия от индивидуално лакирани пелети, съдържащи се в обвивка на желатинова капсула. Когато групата на Чапман сравнява Dexedrine Spansule на SKF със седем други амфетаминови продукта с черупка, те откриват, че количеството лекарство, екскретирано в урината след консумация на 15 mg капсули с удължено освобождаване на амфетамин от различни производители, варира значително. В един препарат са доставени само 5 mg от дозата; в друг препарат пълните 15 mg се абсорбират наведнъж.
Проблемът не беше ограничен до шеллак. Почти всеки аспект от физическото проявление на лекарството, изглежда, може да повлияе на усвояването. През 1960 г. канадски производител на разредителя на кръвта дикумерал съобщава за оплаквания от пациенти и лекари, след като са променили формата на таблетката си, за да улеснят разчупването й наполовина. Пациентите на дикумерал се нуждаят от многократни изследвания на кръвта и урината, за да се титрира точен отговор на дозата: твърде много лекарство и пациентът може да кърви до смърт; твърде малко лекарство и пациентът рискува животозастрашаващ кръвен съсирек. И все пак пациентите на новото лекарство незабавно усещат спад в кръвните си нива, въпреки че новите таблетки имат идентичен резултат на USP тестовете за чистота, идентичност, съдържание и разпадане в сравнение със старите таблетки. Дори след като компанията отново преформулира формата на своите таблетки с ново внимание към това, което те нарекоха „време за разтваряне“, те получиха нови оплаквания от лекари, че получената таблетка вече е твърде силна. След като посъветва лекарите да титрират отново пациентите си с новата формулировка, изследователската лаборатория публикува писмо до редактора в Canadian Medical Association Journal, отбелязвайки, че от този епизод са извлечени два урока:
1. In vitro данните не могат да се използват за тълкуване на това, което може да се случи in vivo.
2. Различните марки продукти, въпреки че имат подобен състав по отношение на съдържанието на активни съставки, може да не осигурят подобни физиологични реакции. Името на марката има последици отвъд комерсиализма.
Докато се обръща към общността на болничните фармацевти през 1960 г., Герхард Леви представя тези и други нови доказателства за значителни разлики между лекарствата, които отговарят на всички компендиални стандарти, като доказателство за неадекватността на съществуващите науки за сходството. Към молбата му се присъединиха няколко други физиологично настроени фармаколози като Джон Г. Вагнер, професор по клинична фармакология на Upjohn в Мичиганския университет. Подобно на Леви, Вагнер се интересува от новите проблеми, породени от капсулите с отложено освобождаване и таблетките с ентерично покритие. Вагнер е създал животински модел за усвояване на лекарства, като е обучавал гладни кучета да лежат тихо върху рентгеновите маси, хранейки ги с таблетки с ентерично покритие, пълни с рентгеноконтрастен контрастен агент, и след това записвайки серийни рентгенови лъчи на коремите им, за да види колко бързо съдържанието им от таблетките всъщност са били пуснати в храносмилателния тракт на кучетата. Рентгеновите лъчи на Вагнер дават неоспоримо визуално доказателство, че съдбата на привидно идентични хапчета може да варира значително, след като попаднат в тялото.
Упреквайки онези лекари и фармацевти, които все още са склонни да вярват, че терапевтичните действия се „дължат само на присъщата активност на молекулярната структура на съединението“, Вагнер призова медицинската и фармацевтичната професия да изисква допълнителни доказателства за терапевтично сходство и разлика. „Тъй като разтварянето, дифузията, абсорбцията, транспортът, свързването, разпределението, адсорбцията върху и прехвърлянето в клетките, метаболизмът и екскрецията също са тясно включени в действието на лекарството“, заключи той, „молекулярната структура, макар и жизненоважна, е само един фактор в действие на наркотици.
Не е изненадващо, че изследванията на Леви и Вагнер намериха силна финансова подкрепа от базираната на научни изследвания фармацевтична индустрия. Връзките на Вагнер с индустрията са очевидни в титлата на неговата дарена катедра Upjohn в Университета на Мичиган и в кръстосаното му назначение в отдела за фармацевтични изследвания на Upjohn Corporation. Както в Ъпджон, така и в Мичиганския университет, Вагнер изследва начините, по които терапевтичната активност може да бъде повлияна от доставянето на лекарство до целевото му място. Новата наука за биофармацевтиката документира вариациите в биологичната наличност или бионаличността на едно лекарство, веднъж консумирано. За повечето лекарства, приемани през устата, това означаваше изучаване на процеса, чрез който материалът в дадена капсула намира пътя си от капсулата и в червата, как съдържанието в лумена на червата си проправя път през поредица от мембрани в кръвния поток и как фармацевтичен агент в кръвния поток си проправи път до крайното си място на действие.
В хода на плодотворна изследователска кариера Вагнер документира подробно, че пътят от таблета до целта често не е права линия, а S-образна крива: равна от двете страни, но стръмна в средата. Много ниските дози лекарства водят до много ниска абсорбция, много високите дози лекарства водят до много високи нива на абсорбция, но по средата - особено при лекарства, които са относително неразтворими във вода и имат тясна граница между недостатъчна доза и токсични доза – терапевтичната функция може да бъде драстично променена от малки промени в разтворимостта или абсорбируемостта на иначе молекулярно еквивалентни лекарства. S-образните криви на Вагнер също формират положителна критика - изразена в сборна серия от лабораторни практики, фармакологична педагогика и регулаторни пътища - за това как да се създадат нови in vitro и in vivo терапевтични тестове. Една подгрупа от тази област се отнася до измерването и моделирането на това как лекарствата циркулират през различни отделения на тялото, което Вагнер и фармакологът Ейно Нелсън от Калифорнийския университет в Сан Франциско започват да наричат фармакокинетика. Въпреки че Вагнер не е първият, който въвежда термина, работата му с Нелсън върху биологично значимите разлики на химически идентични лекарства ще изиграе ключова роля в разпространението на тази нова фундаментална наука за фармакологията.
от Generic: Разграждането на съвременната медицина от Джереми А. Грийн. Препечатано с разрешение на Johns Hopkins University Press.